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La
genetica
La NF1 è provocata da un solo gene “dominante” che
ha subito una mutazione. Questo gene mutato può:
sia essere trasmesso da un genitore che ha lui stesso la
NF1, sia apparire per caso in un individuo nella cui famiglia
nessuno ha la NF1. In quest’ultimo caso si dice che trattasi
di “mutazione spontanea”.
Tra le persone affette da NF1, circa una su due l’ha ereditata
da uno dei suoi due genitori, il patrimonio genetico dell’altra
persona ha subito la “mutazione spontanea”.
Quando un individuo possiede il gene mutato della NF1, sia
per eredità che per “mutazione spontanea”, c’è
una possibilità su due che egli lo trasmetta ad ognuno
dei suoi bambini. C’è ovviamente, pertanto, anche
una possibilità su due che il gene non venga trasmesso;
è una sorta di testa o croce. Il soggetto affetto
avrà per forza qualche segno della malattia anche
minimo; praticamente non ci sono forme totalmente prive
di sintomi.
L’importanza dell’afflizione di un soggetto con NF1 varia
molto da una persona all’altra, anche all’intero di una
stessa famiglia. Lo stesso gene mutato presente in diversi
membri della stessa famiglia (fratello, sorella, genitori,
nonni…) può provocare a seconda dei casi dei sintomi
molto diversi e di una gravità molto variabile. Così,
un genitore affetto da NF1 leggera (poche M.C.L. o neurofibromi)
può avere un bambino molto più affetto da
NF1, anche la situazione opposta può esistere. Non
c’è attualmente nessun modo di prevedere il grado
d’afflizione e delle complicazioni future di un embrione
che si sa affetto dalla mutazione NF1.
CHE
COSA E’ UN GENE?
Il nostro corpo è costituito da milioni di cellule;
ognuna di esse contiene delle strutture chimiche chiamate
cromosomi. In ogni cellula, ci sono 46 cromosomi raggruppati
in 43 paia. In ogni paio, un cromosoma proviene dalla madre,
un altro dal padre.
Un gene è una piccola parte del cromosoma, una specie
di maglia cromosomica. Anche i geni vanno a due a due; ci
sono circa 35000 geni distribuiti lungo i 46 cromosomi,
in un ordine molto specifico. Una della paia cromosomiche
si chiama il cromosoma del sesso e non è identico
nell’uomo e nella donna; le 22 altre paia cromosomiche si
chiamano autosomi e sono identiche da un sesso a l’altro.
QUALE
E’ LA FUNZIONE DEI GENI?
I geni dirigono il comportamento della cellula. Quando un
gene è attivato, una varietà di eventi può
prodursi nella cellula, a seconda della funzione particolare
di questo gene. Qualche gene è responsabile di tratti
evidenti quali il colore degli occhi; altri controllano
la produzione di sostanze essenziali alle reazioni chimiche
del nostro corpo. Alcune parti del cromosoma non sono geni,
ma soltanto “simboli di punteggiatura” tra geni. L’insieme
delle reazioni controllate dai geni sono le istruzioni necessarie
affinché la prima cellula si sviluppi e diventi un
essere umano, ed in seguito affinché il corpo continui
a funzionare correttamente autoregolandosi.
CHE
COSA E’ UNA MUTAZIONE DEI GENI?
Una mutazione è un cambiamento. Mutazioni di geni
si producono da sempre e continuano a prodursi. La maggior
parte delle mutazioni non sono scopribili e alcune non nuocciono.
Quando un “mutagene” (agente che provoca la mutazione) cambia
la struttura d’un gene, le istruzioni del gene alla cellula
sono cambiate od anche completamente fermate; un tale cambiamento
può avere effetti gravi e può provocare dei
disordini “genetici”.
La NF1 risulta dalla mutazione di un solo gene – disordine
dominante che tocca un cromosoma ben definito tra i 22 cromosomi
autosomi (cromosoma che non determina il sesso). Il gene
può dunque essere presente nei due sessi e può
essere trasmesso dalla madre come dal padre ad un figlio
o ad una figlia.
Si sa oggi su quale cromosoma (il 17) e su quale preciso
punto di questo è situato il gene mutato; la struttura
intima del gene normale e del gene mutato è attualmente
sotto studio.
IL
MODO DI TRASMISSIONE AUTOSOMICO DOMINANTE
Ovvero perché un bambino ha sempre una possibilità
su due di ereditare della NF1 da un genitore che ha la NF1?
La spiegazione sta nel processo che porta i gameti o cellule
genitali mascoline (spermatozoi) e femminili (ovuli) a maturità.
Prima di raggiungere la maturità, queste cellule
contengono 23 paia di cromosomi, ossia il patrimonio genetico
di ogni altra cellula del corpo. Quando raggiungono la maturità,
queste cellule subiscono un processo speciale, chiamato
meiosi: il risultato è che ogni cellula matura (ovulo
come spermatozoo) possiede ora solo la metà del patrimonio
genetico iniziale. Questo può riassumersi così:
1) All’inizio del processo, i cromosomi omologhi formano
un paio all’interno della cellula (disegno)
2) I cromosomi si separano all’interno della cellula (disegno)
3) La cellula si divide in due (disegno)
4) Due gameti sono prodotti, ognuno dei quali con un membro
di ogni paia di cromosomi (alleli).
Quando un ovulo e un spermatozoo, ognuno con 23 cromosomi,
si uniscono, una nuova cellula si forma contenente le 23
paia di cromosomi necessari per lo sviluppo normale dell’essere
umano.
QUALE
RAPPORTO CON IL FATTO DI AVERE UNA POSSIBILITA’ SU DUE DI
EREDITARE IL GENE NF?
Una persona che ha la NF fabbrica due specie di cellule
di riproduzioni:
- una cellula non portatrice del gene mutato la quale, se
utilizzata al momento della fecondazione non potrà
trasmettere la NF al bambino,
- Un’altra cellula portatrice del gene mutato la quale,
se utilizzata al momento della fecondazione, potrà
trasmettere la NF al bambino.
Quando una persona che ha la NF si unisce ad un partner
non affetto, ci sono quattro combinazioni possibili delle
cellule: due produrranno un bambino con NF, due produrranno
un bambino non affetto.
E’
POSSIBILE LA DIAGNOSI PRENATALE?
Tra un po’ di tempo sarà di sicuro possibile, per
ogni coppia che lo desideri, ottenere una diagnosi prenatale
(possibilità di sapere fin dall’inizio della gravidanza
se l’embrione è o non è portatore del gene
mutato, ovvero sia di sapere se ha o non ha la NF1); purtroppo
però, dato che proprio questo sarebbe utile, non
è possibile ad oggi determinare l’importanza della
malattia: questo è il freno maggiore alla diagnosi
prenatale.
Attualmente la diagnosi prenatale, senza nessuna informazione
sull’importanza di una forma eventualmente trasmessa, può
essere realizzato facilmente solo quando ci sono varie persone
di una stessa famiglia che hanno la NF1 (almeno due persone).
Quando trattasi di forma sporadica, un uomo o una donna
che è il solo portatore di NF1 nella propria famiglia,
la diagnosi prenatale è tecnicamente più pesante
e i suoi risultati meno costanti.
LA
DECISIONE DI AVERE UN BAMBINO
Quando un uomo o una donna, in una coppia, ha la NF, la
coppia ha talvolta parecchie difficoltà a decidere
se avere o meno un bambino. Questa scelta intima appartiene
ovviamente ad ogni coppia: ciò nonostante può
essere utile elencare qui le principali cause di preoccupazioni
che sono spesso espresse:
Il
fattore un rischio su due
Quando uno dei genitori ha la NF1, c’è un rischio
su due ad ogni gravidanza di avere un bambino anch’esso
colpito da NF1; quando uno dei genitori ha la NF1, il rischio
di avere un bambino che avrà un grave problema di
salute può essere stimato al 10% (20% se si considerano
solo i bambini con NF). Per problema serio si intendono
la possibilità di neurofibromi cutanei o interni
importanti (neurofibromi plexiformi), di anomalie neurologiche
o ortopediche che portino a disturbi funzionali, difficoltà
d’apprendimento importanti…
Per calcolare esattamente i rischi di trasmissione, i genitori
(apparentemente non colpiti) di un bambino affetto devono
certamente farsi esaminare da un medico competente (attento
esame della pelle e degli occhi che comprenda la ricerca
dei noduli di LISCH) per essere certi che nell’uno nell’altro
abbiano la NF1 sotto forma molto attenuata. Se al termine
di questo esame, sono riconosciuti immuni da NF1, il rischio
di avere un bambino con NF1 scende ad 1 su 3000. Se uno
dei due genitori è riconosciuto portatore del gene
NF1, il rischio è di 1 su 2.
Il bambino con NF1, colpito da questa sia dopo una mutazione
genetica, sia per trasmissione ereditaria, ha a sua volta
una probabilità su due ad ogni gravidanza di trasmettere
il gene della NF1 ai propri figli.
UN
AIUTO ALLA DECISIONE DI PROCREARE
Consigli genetici possono aiutare le coppie a prendere la
loro decisione; questi consigli genetici non dicono ovviamente
alla coppia cosa essa debba fare; si limitano a dare informazioni,
a chiarire le situazioni; possono anche spiegare possibilità
alternative, ad esempio l’adozione o l’inseminazione artificiale.
La coppia può in questo modo essere aiutata nella
sua scelta.
VIVERE
CON LA NF1
Bambini con NF1 possono avere vari problemi medici, specifici
alla NF1, indipendentemente da altri problemi. I bambini
con NF1 hanno bisogno di essere sorvegliati regolarmente
(anche se apparentemente sono in buona salute). Due esami
annuali sono consigliati durante l’infanzia, realizzati
preferibilmente da un medico che conosca bene i problemi
della NF1. L’incidenza psicologica di questa differenza
può essere importante, sia per il bambino affetto,
sia per i genitori. I costi delle cure per un bambino affetto
da NF1 possono essere alti. L’esonero dal ticket può
essere ottenuto ma talvolta solo per brevi periodi; la ricerca
di una mutua è spesso consigliata.
L’IMPREVIDIBILITA’
La NF1 è variabile, imprevedibile, ed evolutiva.
La forma familiale della malattia, benigna oppure grave,
non permette di predire quello che il bambino svilupperà.
LE
ALTRE NEUROFIBROMATOSI
Da molto tempo si sospettava che non ci fosse una solo neurofibromatosi
(un tempo chiamata malattia di Von Recklinghausen) bensì
varie tipologie, molto diverse tra di loro, anche se con
tratti comuni come i neurofibromi e le M.C.L. Questa eterogeneità
delle neurofibromatosi è ora certa, da una decina
d’anni, con almeno due tipologie molto ben disegnate, molto
distinte:
- la NF1 o malattia di Von Recklinghausen
- la NF2 o NF acustica
Accanto a queste due forme, ne esistono sicuramente altre,
dai contorni ancora poco chiari (trattasi di varianti oppure
di forme geneticamente distinte?). Bisognerà aspettare
ancora per qualche tempo la risposta dei genetici.
La
NF2 (un tempo chiamata NF acustica)
Molto diversa geneticamente dalla NF1, ha anche lei delle
caratteristiche cliniche molto particolari; è comunque
rara (1 caso ogni 40.000): i segni cutanei (neurofibromi
e M.C.L.) sono il più delle volte discreti e talvolta
persino assenti. I noduli di LISCH non si ritrovano nalla
NF2. Quello che caratterizza essenzialmente la NF2 è
lo sviluppo di neurinomi bilaterali (schwannomi) del VIII
paio di nervi cranici (ritrovati in più del 90% dei
casi).
Questi neurinomi del VIII si rivelano in genere intorno
ai 20-30 anni, qualche volta prima; essi costituiscono il
problema principale della NF2 per la loro incidenza sull’udito,
l’equilibrio ed anche se il loro sviluppo comprime altre
strutture cerebrali.
Altri tumori del cervello sono frequenti (schwannomi, meningiomi;
e schwannomi dei nervi rachidei). Invece il glioma delle
vie ottiche è eccezionale nel corso della NF2; tuttavia
un paziente ogni quattro affetto da NF2 ha una manifestazione
oculare (soprattutto sul cristallino).
Il consiglio genetico è molto importante: la trasmissione
si fa sul modo autosomico dominante (il rischio ad ogni
gravidanza di trasmettere il gene è anch’esso di
uno su due). Siccome la maggior parte dei portatori del
gene mutato svilupperanno un neurinoma del VIII, la sorveglianza
deve essere attenta perché la chirurgia su piccoli
tumori ad uno stadio precoce del loro sviluppo, se possibile,
può permettere di salvare l’udito ed evitare altre
complicazioni.
Sappiamo che l’anomalia genetica si trova sul cromosoma
22. Il gene della NF2 è stato individuato nel 1993.
In situazioni favorevoli, che bisogna discutere con uno
specialista, è oggi possibile realizzare una diagnosi
prenatale.
Le
neurofibromatosi eccezionali
1) la neurofibromatosi segmentale è una neurofibromatosi
eccezionale dove c’è presenza di neurofibroma e/o
M.C.L. e/o talvolta lentiggini solo su una zona limita del
corpo.
2) Esistono ancora, sicuramente, altre forme nelle quali
la situazione è molto più intricata (per esempio
miscuglio di segni NF1 o NF2): sono delle situazioni totalmente
eccezionali.
3) Neurofibromatosi limitate a delle M.C.L. con qualche
anomalia ossea
4) Neurofibromatosi dove neurofibromi appaiono tardivamente
(di regola dopo i 30 anni e rimangono isolati).
La precisione della diagnosi è importante per seguire
medicalmente la persona affetta; questo può essere
fatto solo dopo un esame clinico approfondito generale ma
anche cutaneo e anche oculistico, tenendo conto di tutta
la storia personale e familiare con esame del più
grande numero possibile dei parenti di primo grado (figli,
fratelli, sorelle, genitori).
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