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Le Neurofibromatosi

La genetica
La NF1 è provocata da un solo gene “dominante” che ha subito una mutazione. Questo gene mutato può: sia essere trasmesso da un genitore che ha lui stesso la NF1, sia apparire per caso in un individuo nella cui famiglia nessuno ha la NF1. In quest’ultimo caso si dice che trattasi di “mutazione spontanea”.
Tra le persone affette da NF1, circa una su due l’ha ereditata da uno dei suoi due genitori, il patrimonio genetico dell’altra persona ha subito la “mutazione spontanea”.
Quando un individuo possiede il gene mutato della NF1, sia per eredità che per “mutazione spontanea”, c’è una possibilità su due che egli lo trasmetta ad ognuno dei suoi bambini. C’è ovviamente, pertanto, anche una possibilità su due che il gene non venga trasmesso; è una sorta di testa o croce. Il soggetto affetto avrà per forza qualche segno della malattia anche minimo; praticamente non ci sono forme totalmente prive di sintomi.
L’importanza dell’afflizione di un soggetto con NF1 varia molto da una persona all’altra, anche all’intero di una stessa famiglia. Lo stesso gene mutato presente in diversi membri della stessa famiglia (fratello, sorella, genitori, nonni…) può provocare a seconda dei casi dei sintomi molto diversi e di una gravità molto variabile. Così, un genitore affetto da NF1 leggera (poche M.C.L. o neurofibromi) può avere un bambino molto più affetto da NF1, anche la situazione opposta può esistere. Non c’è attualmente nessun modo di prevedere il grado d’afflizione e delle complicazioni future di un embrione che si sa affetto dalla mutazione NF1.

CHE COSA E’ UN GENE?
Il nostro corpo è costituito da milioni di cellule; ognuna di esse contiene delle strutture chimiche chiamate cromosomi. In ogni cellula, ci sono 46 cromosomi raggruppati in 43 paia. In ogni paio, un cromosoma proviene dalla madre, un altro dal padre.
Un gene è una piccola parte del cromosoma, una specie di maglia cromosomica. Anche i geni vanno a due a due; ci sono circa 35000 geni distribuiti lungo i 46 cromosomi, in un ordine molto specifico. Una della paia cromosomiche si chiama il cromosoma del sesso e non è identico nell’uomo e nella donna; le 22 altre paia cromosomiche si chiamano autosomi e sono identiche da un sesso a l’altro.

QUALE E’ LA FUNZIONE DEI GENI?
I geni dirigono il comportamento della cellula. Quando un gene è attivato, una varietà di eventi può prodursi nella cellula, a seconda della funzione particolare di questo gene. Qualche gene è responsabile di tratti evidenti quali il colore degli occhi; altri controllano la produzione di sostanze essenziali alle reazioni chimiche del nostro corpo. Alcune parti del cromosoma non sono geni, ma soltanto “simboli di punteggiatura” tra geni. L’insieme delle reazioni controllate dai geni sono le istruzioni necessarie affinché la prima cellula si sviluppi e diventi un essere umano, ed in seguito affinché il corpo continui a funzionare correttamente autoregolandosi.

CHE COSA E’ UNA MUTAZIONE DEI GENI?
Una mutazione è un cambiamento. Mutazioni di geni si producono da sempre e continuano a prodursi. La maggior parte delle mutazioni non sono scopribili e alcune non nuocciono. Quando un “mutagene” (agente che provoca la mutazione) cambia la struttura d’un gene, le istruzioni del gene alla cellula sono cambiate od anche completamente fermate; un tale cambiamento può avere effetti gravi e può provocare dei disordini “genetici”.
La NF1 risulta dalla mutazione di un solo gene – disordine dominante che tocca un cromosoma ben definito tra i 22 cromosomi autosomi (cromosoma che non determina il sesso). Il gene può dunque essere presente nei due sessi e può essere trasmesso dalla madre come dal padre ad un figlio o ad una figlia.
Si sa oggi su quale cromosoma (il 17) e su quale preciso punto di questo è situato il gene mutato; la struttura intima del gene normale e del gene mutato è attualmente sotto studio.

IL MODO DI TRASMISSIONE AUTOSOMICO DOMINANTE
Ovvero perché un bambino ha sempre una possibilità su due di ereditare della NF1 da un genitore che ha la NF1?
La spiegazione sta nel processo che porta i gameti o cellule genitali mascoline (spermatozoi) e femminili (ovuli) a maturità.
Prima di raggiungere la maturità, queste cellule contengono 23 paia di cromosomi, ossia il patrimonio genetico di ogni altra cellula del corpo. Quando raggiungono la maturità, queste cellule subiscono un processo speciale, chiamato meiosi: il risultato è che ogni cellula matura (ovulo come spermatozoo) possiede ora solo la metà del patrimonio genetico iniziale. Questo può riassumersi così:

  1. All’inizio del processo, i cromosomi omologhi formano un paio all’interno della cellula (disegno)
  2. I cromosomi si separano all’interno della cellula (disegno)
  3. La cellula si divide in due (disegno)
  4. Due gameti sono prodotti, ognuno dei quali con un membro di ogni paia di cromosomi (alleli).

Quando un ovulo e un spermatozoo, ognuno con 23 cromosomi, si uniscono, una nuova cellula si forma contenente le 23 paia di cromosomi necessari per lo sviluppo normale dell’essere umano.

QUALE RAPPORTO CON IL FATTO DI AVERE UNA POSSIBILITA’ SU DUE DI EREDITARE IL GENE NF?
Una persona che ha la NF fabbrica due specie di cellule di riproduzioni:

  • Una cellula non portatrice del gene mutato la quale, se utilizzata al momento della fecondazione non potrà trasmettere la NF al bambino,
  • Un’altra cellula portatrice del gene mutato la quale, se utilizzata al momento della fecondazione, potrà trasmettere la NF al bambino.

Quando una persona che ha la NF si unisce ad un partner non affetto, ci sono quattro combinazioni possibili delle cellule: due produrranno un bambino con NF, due produrranno un bambino non affetto.

E’ POSSIBILE LA DIAGNOSI PRENATALE?
Tra un po’ di tempo sarà di sicuro possibile, per ogni coppia che lo desideri, ottenere una diagnosi prenatale (possibilità di sapere fin dall’inizio della gravidanza se l’embrione è o non è portatore del gene mutato, ovvero sia di sapere se ha o non ha la NF1); purtroppo però, dato che proprio questo sarebbe utile, non è possibile ad oggi determinare l’importanza della malattia: questo è il freno maggiore alla diagnosi prenatale.
Attualmente la diagnosi prenatale, senza nessuna informazione sull’importanza di una forma eventualmente trasmessa, può essere realizzato facilmente solo quando ci sono varie persone di una stessa famiglia che hanno la NF1 (almeno due persone). Quando trattasi di forma sporadica, un uomo o una donna che è il solo portatore di NF1 nella propria famiglia, la diagnosi prenatale è tecnicamente più pesante e i suoi risultati meno costanti.

LA DECISIONE DI AVERE UN BAMBINO
Quando un uomo o una donna, in una coppia, ha la NF, la coppia ha talvolta parecchie difficoltà a decidere se avere o meno un bambino. Questa scelta intima appartiene ovviamente ad ogni coppia: ciò nonostante può essere utile elencare qui le principali cause di preoccupazioni che sono spesso espresse:

Il fattore un rischio su due
Quando uno dei genitori ha la NF1, c’è un rischio su due ad ogni gravidanza di avere un bambino anch’esso colpito da NF1; quando uno dei genitori ha la NF1, il rischio di avere un bambino che avrà un grave problema di salute può essere stimato al 10% (20% se si considerano solo i bambini con NF). Per problema serio si intendono la possibilità di neurofibromi cutanei o interni importanti (neurofibromi plexiformi), di anomalie neurologiche o ortopediche che portino a disturbi funzionali, difficoltà d’apprendimento importanti…
Per calcolare esattamente i rischi di trasmissione, i genitori (apparentemente non colpiti) di un bambino affetto devono certamente farsi esaminare da un medico competente (attento esame della pelle e degli occhi che comprenda la ricerca dei noduli di LISCH) per essere certi che nell’uno nell’altro abbiano la NF1 sotto forma molto attenuata. Se al termine di questo esame, sono riconosciuti immuni da NF1, il rischio di avere un bambino con NF1 scende ad 1 su 3000. Se uno dei due genitori è riconosciuto portatore del gene NF1, il rischio è di 1 su 2.
Il bambino con NF1, colpito da questa sia dopo una mutazione genetica, sia per trasmissione ereditaria, ha a sua volta una probabilità su due ad ogni gravidanza di trasmettere il gene della NF1 ai propri figli.

UN AIUTO ALLA DECISIONE DI PROCREARE
Consigli genetici possono aiutare le coppie a prendere la loro decisione; questi consigli genetici non dicono ovviamente alla coppia cosa essa debba fare; si limitano a dare informazioni, a chiarire le situazioni; possono anche spiegare possibilità alternative, ad esempio l’adozione o l’inseminazione artificiale. La coppia può in questo modo essere aiutata nella sua scelta.

VIVERE CON LA NF1
Bambini con NF1 possono avere vari problemi medici, specifici alla NF1, indipendentemente da altri problemi. I bambini con NF1 hanno bisogno di essere sorvegliati regolarmente (anche se apparentemente sono in buona salute). Due esami annuali sono consigliati durante l’infanzia, realizzati preferibilmente da un medico che conosca bene i problemi della NF1. L’incidenza psicologica di questa differenza può essere importante, sia per il bambino affetto, sia per i genitori. I costi delle cure per un bambino affetto da NF1 possono essere alti. L’esonero dal ticket può essere ottenuto ma talvolta solo per brevi periodi; la ricerca di una mutua è spesso consigliata.

L’IMPREVIDIBILITA’
La NF1 è variabile, imprevedibile, ed evolutiva. La forma familiale della malattia, benigna oppure grave, non permette di predire quello che il bambino svilupperà.

LE ALTRE NEUROFIBROMATOSI
Da molto tempo si sospettava che non ci fosse una solo neurofibromatosi (un tempo chiamata malattia di Von Recklinghausen) bensì varie tipologie, molto diverse tra di loro, anche se con tratti comuni come i neurofibromi e le M.C.L. Questa eterogeneità delle neurofibromatosi è ora certa, da una decina d’anni, con almeno due tipologie molto ben disegnate, molto distinte:

  • la NF1 o malattia di Von Recklinghausen
  • la NF2 o NF acustica

Accanto a queste due forme, ne esistono sicuramente altre, dai contorni ancora poco chiari (trattasi di varianti oppure di forme geneticamente distinte?). Bisognerà aspettare ancora per qualche tempo la risposta dei genetici.

La NF2 (un tempo chiamata NF acustica)
Molto diversa geneticamente dalla NF1, ha anche lei delle caratteristiche cliniche molto particolari; è comunque rara (1 caso ogni 40.000): i segni cutanei (neurofibromi e M.C.L.) sono il più delle volte discreti e talvolta persino assenti. I noduli di LISCH non si ritrovano nalla NF2. Quello che caratterizza essenzialmente la NF2 è lo sviluppo di neurinomi bilaterali (schwannomi) del VIII paio di nervi cranici (ritrovati in più del 90% dei casi).
Questi neurinomi del VIII si rivelano in genere intorno ai 20-30 anni, qualche volta prima; essi costituiscono il problema principale della NF2 per la loro incidenza sull’udito, l’equilibrio ed anche se il loro sviluppo comprime altre strutture cerebrali.
Altri tumori del cervello sono frequenti (schwannomi, meningiomi; e schwannomi dei nervi rachidei). Invece il glioma delle vie ottiche è eccezionale nel corso della NF2; tuttavia un paziente ogni quattro affetto da NF2 ha una manifestazione oculare (soprattutto sul cristallino).
Il consiglio genetico è molto importante: la trasmissione si fa sul modo autosomico dominante (il rischio ad ogni gravidanza di trasmettere il gene è anch’esso di uno su due). Siccome la maggior parte dei portatori del gene mutato svilupperanno un neurinoma del VIII, la sorveglianza deve essere attenta perché la chirurgia su piccoli tumori ad uno stadio precoce del loro sviluppo, se possibile, può permettere di salvare l’udito ed evitare altre complicazioni.
Sappiamo che l’anomalia genetica si trova sul cromosoma 22. Il gene della NF2 è stato individuato nel 1993. In situazioni favorevoli, che bisogna discutere con uno specialista, è oggi possibile realizzare una diagnosi prenatale.

Le neurofibromatosi eccezionali

  1. la neurofibromatosi segmentale è una neurofibromatosi eccezionale dove c’è presenza di neurofibroma e/o M.C.L. e/o talvolta lentiggini solo su una zona limita del corpo.
  2. Esistono ancora, sicuramente, altre forme nelle quali la situazione è molto più intricata (per esempio miscuglio di segni NF1 o NF2): sono delle situazioni totalmente eccezionali.
  3. Neurofibromatosi limitate a delle M.C.L. con qualche anomalia ossea
  4. Neurofibromatosi dove neurofibromi appaiono tardivamente (di regola dopo i 30 anni e rimangono isolati).
    La precisione della diagnosi è importante per seguire medicalmente la persona affetta; questo può essere fatto solo dopo un esame clinico approfondito generale ma anche cutaneo e anche oculistico, tenendo conto di tutta la storia personale e familiare con esame del più grande numero possibile dei parenti di primo grado (figli, fratelli, sorelle, genitori).

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